Im Jahr 1982 stoppt ein riesiges außerirdisches Raumschiff über Johannesburg in Südafrika. Nachdem sich ein Kommandomodul vom Schiff gelöst hat und auf die Erde gefallen ist, ohne jemals von Menschen gefunden zu werden, verharrt das Raumschiff seit seiner Ankunft unbeweglich über der Stadt. Nach dreimonatigem ereignislosem Warten entschließen sich die Menschen, einen Weg in das Raumschiff zu schneiden. Dort finden sie über eine Million insektoide Außerirdische in einem gesundheitlich sehr schlechten Zustand vor. Ein Kommandant des Schiffes wird nicht gefunden. Die extraterrestrischen Wesen werden in einem behelfsmäßigen Flüchtlingslager untergebracht, das den Namen District 9 trägt und sich rasch zu einem Slum entwickelt.
Im ersten Jahrzehnt des 21. Jahrhunderts ist die Multinational United (MNU), ein privates Sicherheits- und Militärunternehmen, verantwortlich für die Überwachung der mittlerweile 1,8 Millionen Insektoiden und deren Umsiedlung nach District 10, einem Camp 240 Kilometer nordwestlich von Johannesburg. Wie sich herausstellt, ist die MNU jedoch weniger am Wohl ihrer Schützlinge als an deren Waffentechnologie interessiert, mit der sie immense Profite erzielen will.
Doch die MNU scheitert, denn um die außerirdischen Waffen zu aktivieren, benötigt man außerirdische DNA. Im Rahmen einer geplanten Umsiedlung der Aliens hat der MNU-Mitarbeiter Wikus van de Merwe Kontakt mit einer außerirdischen Flüssigkeit, die seine DNA verändert. So mutiert sein linker Arm zu einem Alien-Gliedmaß, und auch andere menschliche Körperteile und -funktionen werden den Außerirdischen immer ähnlicher. Dadurch wird sein Körper zum Objekt der Begierde der MNU-Leitung, die ihn gegen seinen Willen zu Experimenten zur Handhabung von Alien-Waffen benutzt. Wikus wird zum meistgesuchten Mann der Welt, denn er ist der erste Mensch, der durch die Mutation außerirdische Technik nutzen kann. Die MNU hetzt die Bevölkerung durch gefälschte Propaganda-Informationen im Fernsehen und gezielte Fehlinformation seiner Familie und Freunde gegen Wikus auf. Nun gibt es für ihn nur einen Platz, um sich zu verstecken: District 9.
Dort trifft er wieder auf den Alien Christopher, der die damals herabgefallene außerirdische, mutagene Flüssigkeit unter dem Raumschiff auf Schrottplätzen gesammelt hatte. Christopher und sein Sohn leben in einer Hütte, unter der ein Flugmodul mit dem Kommandomodul versteckt ist, die Flüssigkeit dient ihm als Treibstoff. Christopher verspricht Wikus, dessen genetische Veränderungen rückgängig zu machen, wenn dieser ihm hilft, die durch Wikus zuvor konfiszierte Flüssigkeit von der MNU zurückzubekommen. Wikus gelingt es, einer kriminellen Bande von Nigerianern außerirdische Waffen zu entwenden. Mit Hilfe dieser überlegenen Technik brechen er und Christopher erfolgreich in das MNU-Labor ein und entwenden die Flüssigkeit. Dort wird Christopher zum ersten Mal damit konfrontiert, dass die Menschen in unterirdischen Labors medizinische Experimente an den Aliens durchführen, was ihn zutiefst schockiert.
Bei ihrer Rückkehr in den District 9 kommt es dann zum Endkampf mit den Sicherheitskräften der MNU und den Nigerianern. Wikus und Christopher werden von den MNU-Sicherheitskräften festgenommen. Wikus wird von den Nigerianern befreit und zu deren Stammesführer gebracht, welcher Wikus’ Arm essen möchte, um dessen Kräfte zu erlangen. Christophers Sohn schafft es, über das Mutterschiff den außerirdischen Kampfanzug zu aktivieren. Mit Hilfe dieses außerirdischen Kampfanzuges versucht Wikus, die MNU-Truppen und die nigerianischen Bandenmitglieder allein hinzuhalten, um Christopher und dessen Sohn die Flucht in das Mutterschiff zu ermöglichen. Der Plan gelingt, und die beiden treten samt Mutterschiff die Rückreise zu ihrem Heimatplaneten an. Christopher verspricht Wikus, in drei Jahren zurückzukehren, um ihn von seiner Mutation zu heilen.
Die Spekulationen der Sicherheitskräfte, was Christopher bei einer etwaigen Rückkehr auf die Erde wirklich tun wird, gehen auseinander. Es wird gemutmaßt, er könnte einen Plan zur Rettung seines Volkes aufstellen oder aber auch der Menschheit den Krieg erklären. Der neue District 10 bietet nun 2,5 Millionen Außerirdischen eine Heimat und wächst ständig weiter.
