Metroid Prime 3 soll die Metroid-Prime-Trilogie zum Ende führen. Dieser Teil wird definitiv über keinen Onlinemodus verfügen. Es ist lediglich möglich, gemachte In-Game Screenshots über WiiConnect24 an Freunde zu verschicken und sogenannte Friend Vouchers an Freunde zu verteilen. Im dritten Teil soll der Spieler über das in den Vorgängern häufig auftauchende Phazon aufgeklärt werden. Die Dunkle Samus, welche bei den Vorkomnissen auf Tallon IV entstand, ist ein zentrales Ziel im Spiel. Mit ihren Phazonkräften ist sie diesmal noch stärker. Doch die gute Samus ist auch nicht ohne. Wie man die dunkle Samus am Ende von Echoes besiegen musste (indem man ihre Phazonattacken aufsaugt) wird das Samus diesmal wieder einfach mitten im Spiel machen können. Hat sie an einem Punkt soviel Phazon aufgesaugt erreicht sie den „Hyper Modus“ indem sie ihre Fuerkraft um ein vielfaches verstärkt. Dieser Modus hält aber nicht für immer an. Nimmt man zu viel Phazon auf, stirbt Samus. Außerdem wird man einigen anderen Kopfgeldjägern begegnen, die dieses Mal nicht allesamt Feinde sind, die es zu bekämpfen gilt sondern einem teilweise sogar helfen werden. In einem Video besiegte ein anderer Kopfgeldjäger vier Kampfschiffe der Weltraumpiraten in Sekundenschnelle mit eisähnlichen Attacken, und rettete Samus am Ende des Videos damit das Leben. Metroid Prime 3 wurde von der USK als erster Metroid-Teil mit der Altersfreigabe "freigegeben ab 16 Jahren" eingestuft.