Mit fünf Jahren zog er mit seiner Familie nach Los Angeles in die USA. Nach der Schule studierte er Marketing. 1993 gründete er zusammen mit Daron Malakian die Band Soil, aus der später System of a Down wurde. Er nahm vier Jahre lang Gesangsunterricht. Tankian ist nicht nur Mitglied der Band System of a Down, sondern hat auch eine eigene Plattenfirma. Mit Serjical Strike Records bietet er nach eigenen Angaben Musikern, die vom Mainstream ignoriert werden, eine Möglichkeit, ihre Musik zu veröffentlichen. Die erste Veröffentlichung des neuen Labels war Serart, ein Projekt bestehend aus Tankian selbst und Arto Tunçboyaçiyan, einem armenischen Freund Tankians.
Tankian engagiert sich auch politisch. Er gründete zusammen mit Tom Morello die Organisation Axis of Justice. Tankian spricht sich offen gegen Gewalt und Ungerechtigkeit in der Welt aus. Serj setzt sich besonders für die Anerkennung des armenischen Genozides ein. Zu diesem Thema produzierte Serj den Film Screamers, welcher Bilder und Informationen über den Genozid enthält.
Über Tankians Privatleben ist nur sehr wenig bekannt. Serj Tankian ist mit einer armenischen Frau verheiratet und ist Vegetarier. Er schreibt und liest gerne Gedichte, vor allem von Shakespeare, T. S. Eliot und Edgar Allan Poe. Darüber hinaus hat er den Gedichtband Cool Gardens herausgebracht, in dem Einflüsse von seinen Lieblingsdichtern eingeflossen sind. Auch in seinem Buch befasst sich Serj Tankian mit sozial- und weltkritischen Themen.
Am 13. September 2001, kurz nach den Anschlägen des 11. September, verfasste Tankian ein Essay mit dem Titel „Understanding Oil“. Sony entfernte es sofort von der „System of a Down“-Internetseite, da Kritiker eine Rechtfertigung für die Aktionen der Terroristen sahen. Tankian aber wollte mit dem Artikel eigenen Angaben nach für Frieden, Erforschung und Entwicklung von alternativen Brennstoffen eintreten.
Tom Morello und Tankian moderieren gemeinsam die Radiosendung Axis of Justice, bei der sie mit bekannten amerikanischen Linken wie Michael Moore, Noam Chomsky oder Ex-Todeskandidat Mumia Abu-Jamal Interviews führen und über Themen wie Rassismus in Amerika, Zensur und Irak-Krieg diskutieren.
2005 nahm Serjical Strike den experimentellen Gitarristen Buckethead unter Vertrag, im Oktober wurde das Album Enter The Chicken mit drei Gesangsbeiträgen von Tankian veröffentlicht, darunter die Single We Are One. In der Folgezeit trat Tankian gelegentlich mit Buckethead auf.
Am 23. Oktober 2007 erschien sein Soloalbum Elect the Dead in den USA. In Deutschland und in einigen EU-Ländern erschien die CD bereits am 19. Oktober.
Zu acht dieser Songs sind bereits Videos veröffentlicht, Empty Walls, The Unthinking Majority, Saving Us, Feed Us, Lie Lie Lie, Beethoven's Cunt, Sky Is Over und Honking Antelope.
Am 1. Januar 2008 erschien in Japan das Album Profanation (Preparation For A Coming Darkness) der von Bill Laswell und Buckethead angeführten Band Praxis, für das Tankian den Titel Sulfur & Cheese einsang.
